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Recuperado do tiro que levou no final da segunda temporada e agora andando sem a ajuda da bengala, o Dr. Gregory House (Hugh Laurie) continua ácido com sua rude sinceridade. Embora extremamente anti-social, House é um especialista cujo raciocínio não é nada convencional e possui instinto certeiro, habilidade que o torna respeitado por todos. Grande conhecedor de doenças infecciosas, realiza os diagnósticos e ama os desafios do quebra-cabeça médico.